一种蛋白质降解剂显示出针对STAT5的潜力，STAT5是一种参与白血病和其他形式癌症的蛋白质。几十年来，研究人员一直对在抗击癌症的过程中以蛋白质STAT5为目标感兴趣。然而，尽管做出了广泛的努力，STAT5最终被认为是"不可药用的"。但是现在，密歇根大学罗杰尔癌症中心的研究人员已经发现了一种新的方法获得了成功。

攻击STAT5的蛋白质降解器的图形表示 来源：Wang实验室/密歇根医学

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研究人员发现他们可以通过利用细胞垃圾处理功能从细胞培养物和小鼠中消除STAT5，为其作为癌症治疗的潜力奠定了基础。

STAT5在一些血癌的发展和进程中发挥着关键作用。但确定一种小分子抑制剂来阻断STAT5的努力一直受到阻碍。以前的研究工作发现，设计一种药物以高亲和力与STAT5结合具有挑战性，这是衡量它们之间配合程度的标准。即使发现一种化合物能与该蛋白结合，它也可能无法进入细胞和组织。也很难找到一种只抑制STAT5而不影响其他任何STAT蛋白的化合物。

不过，密歇根大学Warner-Lambert/Parke-Davis医学教授、医学、药理学和药物化学教授Shaomeng Wang博士有另一个想法。

他的实验室一直在研究一种针对蛋白质降解的新药物开发方法。这是一种在细胞内自然发生的功能，以摆脱不需要的蛋白质。可以把它看作是垃圾处理：当一种蛋白质不再需要保持身体健康时，这种机制会将不需要的或受损的蛋白质从细胞中移除。

利用这种方法，Wang的实验室发现了一种蛋白质降解剂AK-2292，它可以靶向并去除STAT5。该化合物对STAT5具有高度特异性，对其他STAT蛋白没有影响。它被细胞系和小鼠模型有效吸收，并被发现能阻止人类慢性骨髓性白血病（CML）细胞系的细胞生长，并能诱导CML小鼠模型的肿瘤消退。这些结果发表在《自然-化学生物学》上。

该蛋白降解剂通过消除肿瘤细胞和组织中的STAT5蛋白来发挥作用，而不像传统的小分子抑制剂那样被设计成与蛋白结合并干扰其功能。

Wang说："我们已经克服了一些主要问题，这些问题是科学家们针对STAT5的障碍。过去20年人们一直在这个领域工作，没有任何针对STAT5的小分子药物进入临床开发。这项研究向我们展示了STAT5可以通过蛋白质降解的方法作为目标。这是一个新的、令人兴奋的方向，可以开发出针对STAT5的潜在药物分子，用于治疗该蛋白起主要作用的癌症。"

Wang补充说："这种化合物给我们提供了一个非常坚实的基础，可以做进一步的优化，以确定一种我们最终可以推进临床开发的化合物。"

Wang的实验室几年来一直在研究蛋白质降解剂，并有一些降解剂处于先进的临床前开发研究中，他们希望这些降解剂能够进入临床试验，用于治疗人们的癌症。